En 1921, estableció dos relaciones duraderas cuando se casó con Maud Jeanne Olson y formó una sociedad profesional con el bailarín Eddie Jackson; dos años más tarde, Jimmy Durante y Jackson se unieron a otro bailarín, Lou Jackson, para formar uno de los equipos de baile más conocidos de la década de 1920. Clayton, Jackson y Durante abrieron su propio bar clandestino, el Club Durant (no podían permitirse la “E” del cartel), que rápidamente se convirtió en el lugar de moda para las celebridades del mundo del espectáculo y la pesadilla de los agentes de la Prohibición.
Jimmy Durante fue claramente la estrella del espectáculo, adoptando su personaje de toda la vida en el escenario, un cantante agresivo y belicoso, que gritaba “Detengan la música” a la menor provocación y se comportaba como si tuviera que terminar su canción antes de que las autoridades lo arrestaran por tener el valor de actuar. El trío de Durante llegó a la cima en el musical de Ziegfeld Show Girl en 1929, el mismo año en que Durante hizo su debut en la pantalla en Roadhouse Nights.
Aunque era popular en sus apariciones personales, el estilo autoritario de Durante no se tradujo bien en las películas, especialmente cuando MGM juntó al megapoderoso Durante con el cómico de rostro impasible Buster Keaton. Aunque Durante y Keaton se llevaban bien, sus estilos de comedia no eran compatibles. Durante había alcanzado su apogeo en el cine en 1934, y a partir de entonces sólo se lo utilizó como actor especializado o en papeles secundarios. Sin embargo, en el escenario, Durante seguía siendo un favorito del público: detuvo el espectáculo con el momento en el musical de Billy Rose de 1935 Jumbo, en el que, mientras alejaba a un elefante vivo de sus acreedores, un policía lo detuvo. “¿Qué estás haciendo con ese elefante?”, preguntó el policía.
Jimmy Durante miró de reojo y gritó: “¿Qué elefante?”. En un éxito tras otro en Broadway, Durante fue un éxito metropolitano, expandiendo su popularidad a nivel nacional con un programa de radio coprotagonizado por el joven comediante Garry Moore, que comenzó en 1943, el año de la muerte de la primera esposa de Durante (ella puede o no haber sido la “Señora Calabash” a la que le decía buenas noches al final de cada transmisión). Prácticamente fuera del cine en la década de 1950, Durante continuó prosperando en la televisión y en los clubes nocturnos, encontrando consuelo en su vida privada con su matrimonio en 1960 con Margie Little. A mediados de la década de 1960, Durante era capaz de fracturar una audiencia televisiva simplemente destrozando las palabras escritas para él en tarjetas de referencia; un perenne del Hollywood Palace semanal de ABC, asumió una serie semanal en su 76.º año en un programa de variedades coprotagonizado por las hermanas Lennon.
Tras sufrir varios derrames cerebrales en la década de 1970, Jimmy Durante decidió retirarse por completo, aunque ocasionalmente aparecía (en silla de ruedas) en celebraciones como la del 50 aniversario de la MGM. Pocas estrellas fueron tan queridas como Durante, y aún menos fueron elogiadas de manera tan elogiosa y sin rastro alguno de celos o rencor después de su muerte en 1980; tal vez esta adulación se debió en parte a que Durante terminaba cada actuación encontrando un teléfono, marcando DIOS y diciendo “¡Gracias!”.